סיר מים קרים הושלך על הסם הגרעיני הפופולרי.
ב-4 ביוני, רישום המטופלים החדש של צינור RYZ101 תחת RayzeBio, רכישה שוברת שיאים על ידי BMS, הושעתה על ידי החברה עקב המחסור באספקה של אקטיניד-225 (Ac-225), נוקליד מרכיב ב-RYZ101, שהוא מרכיב מפתח ב-RYZ101.
מבחינה מקומית, התלות ביבוא של חומרי גלם גרעיניים במעלה הזרם והמחסור באספקה מקומית הגבירו את התפתחות התעשייה, שהפכה לקונצנזוס הכללי של התעשייה; והשעיית צינור ה-RYZ101 של RayzeBio גרמה למשקיעים להבין באמת שזו בעיה עולמית.
נכון כמו מנהיגת הסמים הגרעיניים העולמית, נוברטיס, סבלה גם ממחסור באספקה של נוקלידים כדי להגביל את מסחור המוצרים כדי לשחרר בעיה גדולה.
כידוע, Pluvicto של נוברטיס, משקל התרופה הגרעינית הראשונה בעולם (RDC), סובל ממחסור בקיבולת (כולל מחסור באיזוטופים) מאז השקתו. רק בסוף אוקטובר 2023 הוציא ה-FDA את Pluvicto מרשימת המחסור בתרופות, שהיא רק סיכון קיבולת לטווח קצר שהוסר, וזה לא אומר שמדובר בעסקה גמורה.
נוברטיס גם מאיצה את פריסת כושר ייצור התרופות הגרעיניות, ועד סוף 2023 מתכננת להוציא יותר מ-600 מיליון דולר לבניית אתר לייצור תרופות גרעיניות בסין, והמספר הנוכחי של אתרי ייצור התרופות הגרעיניות של החברה הגיע לשישה ( אתר אינדיאנפוליס בארה"ב אושר על ידי ה-FDA לייצור בתחילת 2024, והוא כיום אתר ייצור התרופות הגרעיניות הגדול ביותר של נוברטיס); בהתבסס על הבטחת כושר הייצור, החברה תנחה את שיא המכירות של Pluvicto מ-2 מיליארד דולר ל-3 מיליארד דולר.
אל מול האילוצים והסיכונים שמביאה בעיית הקיבולת הגרעינית, עלינו להריח גם את ההזדמנויות העצומות החבויות בה.
1. חשיבות ייצור סמים גרעיניים
בקיצור, הסתירה הליבה של ייצור סמים גרעיניים נובעת בעיקר מכמה מישורים: זמן מחצית החיים של נוקלידים שמשפיע על הייצור וההפצה, מחסומי המצב של ייצור גרעיניים, וקשיי תהליך הייצור של הסמים הגרעיניים עצמו.
זמן מחצית החיים של נוקלידים שונים נע בין 0.0018 שניות עבור פולוניום ל-4.5 מיליארד שנים עבור אורניום. עבור נוקלידים טיפוליים, מחצית חיים ארוכים וקצרים אינם מתאימים, כאשר תקופה קצרה מדי גורמת לבעיות אספקה וייצור ומשפיעה על משך הזמן שתרופה טיפולית יכולה לפעול בגוף, בעוד תקופה ארוכה מדי משאירה קרינה בגוף למשך פרקי זמן ארוכים, וכתוצאה מכך היענות ירודה יותר של המטופלים וסיכונים בטיחותיים מוגברים.
זמן מחצית החיים של נוקלידים מביא הרבה "צרות".
ההשפעה המיידית של זמן מחצית חיים גרעיני קצר היא הצורך לשמור על היבטי השימור והתחבורה של שרשרת האספקה.
פלווויקטו של נוברטיס, למשל, היא תרכובת PSMA מולקולה קטנה הנקשרת לרדיונוקליד הטיפולי Lu-177, כך שחיי המדף שלה תלויים במחצית החיים של Lu-177, שהיא 6.647 ימים, וכן ל-Pluvicto עצמו יש חיי מדף של כ-5 ימים, מה שאומר שצריך לשלוח את הנוקליד למפעל כדי לעבור עיבוד לתרופת RDC מיד לאחר הייצור, בזמן שהתרופה מסתיימת בייצור. תרופת RDC, בעוד שהתרופה צריכה להישלח במהירות ישירות לחולים לשימוש לאחר השלמת הייצור.
שרשרת תעשיית הייצור, השימור וההובלה וההפצה המשולבים זה בזה, הציגה דרישות גבוהות יותר לכל חברת תרופות גרעיניות בעולם, אשר לא רק צריכה לייצר תרופות גרעיניות, אלא גם צריכה להבטיח הפצה בזמן ובטוח ללא טעויות.
ראוי לציין כי נוקלידים מיוצרים בעיקר בשתי דרכים: כורים ודוושות גז, וכיום 80% מהרדיונוקלידים הרפואיים בעולם מיוצרים בכורים, כאשר מספר רב של כורים מרוכז באירופה ובארצות הברית. להיפך, חוץ מההסמכה וההסמכה, הייצור וההכנה המקומיים של נוקלידים בחומרה וטכנולוגיה בוגרת, רק חלק קטן של יוד-131שיצרתי בארץ מאז 2008, ואיזוטופים רפואיים אחרים תלויים בעיקר ביבוא לפרק זמן ארוך, מה שמגביר מבלי משים את חוסר היציבות של שרשרת האספקה ואת עלות חומרי הגלם לנוקלידים.
בדור החדש של רמת ייצור תרופות RDC, ישנם גם חסמים גבוהים וכמה קשיים, לא רק הנוקלידים שהוזכרו קודם זקוקים לייצור ציוד ספציפי ושימוש בדרישות מחמירות, ושנית, RDC כסוג של תרופות משולבות, מחקר ופיתוח קשיים, תהליך ייצור מורכב, חברות תרופות גרעיניות צריכות להיות עם רקע חזק מאוד ויכולות אינטגרציה כדי להשלים את סדרת ההסדרים הזו.
בנוסף, האספקה וההכנה העולמית של -representative nuclide Lu-177 ו-representative nuclide Ac-225 יכולים גם להראות חלק מהסטטוס הנוכחי של ייצור והכנת נוקלידים גלובליים.
Lu-177 הוא כרגע הנוקליד הנפוץ ביותר ב-RDC. למרות שיצרנים רבים מתארים את קיבולת הכור הרלוונטית (כולל ITM, Curium וכו'), מספר רב של תרופות מחקריות (כ-305 ניסויים קליניים הכוללים תרופות עם תווית לו-177- ברחבי העולם) ומספר רב של כורים לקראת סוף חיי השירות שלהם העמידו את Lu-177 בסיכון של מחסור.
מצד שני, המצב של תלות ארוכת שנים בלו-177 מיובא השתפר בסין, וכבר יש כורים מקומיים שמממשים את הייצור ההמוני והאספקה של לו-177 מקומית.
Ac-225 נחשבת לבחירה פוטנציאלית חדשה של תרופה גרעינית טיפולית, לא רק ש10-זמן מחצית החיים של היום ארוך יותר מ-Lu-177, אלא שגם קרני האלפא שהוא משחרר חלשות יותר. חדירה וחזקה יותר ביכולת ההרג, מה שאומר שלתרופה הרלוונטית יש אפשרות ליעילות טובה יותר ובטיחות טובה יותר אם יכולת מיקוד הליגנד מתאימה.
נכון לעכשיו, נמצאו מספר טכנולוגיות המשמשות לייצור Ac-225, אך עדיין אין טכנולוגיה שיכולה להשיג ייצור המוני בקנה מידה גדול כדי לענות על צורכי המסחור, ומספר רב של כורים גרעיניים לדוושות הגז יש תפוקה שנתית של פחות מ-1 curie.
2, מקרי המיזוגים והרכישות וההשקעות של סמים גרעיניים האחרונים מתחילים להופיע
לאחרונה, גרעין מקרי ההשקעות והמיזוגים והרכישות בתחום התרופות הגרעיניות, בנוסף לחברות פארמה גדולות על מנת לקבל יותר תרופות גרעיניות פוטנציאליות או צינור RDC, גם כושר הייצור של יעד המיזוגים והרכישות מודגש יותר ויותר.
שתי העסקאות של AZ עבור FusionPharmaceuticals ו-NucleusRadioPharma מבטאות את "הצמא לכישרון" שלה בתחום הסמים הגרעיניים, תוך למידה מלאה מהלקחים של כושר הייצור הבלתי מספק של נוברטיס פלווויקטו כמבשר.
לצנרת הקלינית הליבה של פיוז'ן, FPI-2265, יש פוטנציאל חזק לטיפול הקו האחורי של Pluvicto, ומבטיח יותר הוא צינור הטיפול ɑ נוקלאוטידים ממוקד (TAT), FPI-2068.
מתעלמים מהעובדה שלמתקן Fusion יש יכולות ייצור של TAT בקנה מידה קליני ומסחרי והוא צפוי להיות מסוגל לייצר עד 100,000 מנות בשנה. החדשות האחרונות מראות כי מתקן הייצור של החברה השלים אימות GMP ויצר את המנה הקלינית הראשונה של טיפול ממוקד ɑ Nucleus.
ההשקעה של AZ ב-Nucleus, תרופה גרעינית CDMO עם פעולות הנעות מניסוח ופיתוח אנליטי ועד להגשות רגולטוריות ופיתוח וייצור הקרנות ממוקדות, מחויבת גם לבניית רשת שרשרת אספקה שמטרתה משלוח, מעקב ואספקה של חומרים לחולים במהירות וביעילות רבה יותר. .
הענקית נוברטיס גם מגבירה את אספקת הקיבולת שלה, ובנוסף לבניית מספר רב של מתקנים משלה, היא רכשה במאי את חברת התרופות הגרעיניות MarianaOncology. צינור הליבה של מריאנה הוא MC-339, מנגנון לפפטיד קטן מולקולה לשאת אקטיניום רדיואקטיבי (Ac) כמטען, שנמצא כעת בשלב שלפני ואחרי אינד.
נוברטיס ציינה כי רכישת מריאנה נבעה בעיקר מהיכולת שלה לספק תרופות גרעיניות קליניות, וכי מריאנה כבר הקימה מתקן ייצור משלה, והתוספת של מריאנה יכולה לספק דחיפה קצרת טווח ליכולת ייצור התרופות הגרעיניות של נוברטיס.
בנוסף לענקיות ה-MNC המוכרות, גם מנהיגי הרפואה הגרעינית האירופית והאמריקנית מתכנסות במהירות ליכולת הייצור, באפריל הציע Curium לרכוש את Monrol, כדי להרחיב משמעותית את קיבולת Lu-177 ואת כיסוי רשת ה-PET.
3. אפשרויות מיזוגים ורכישות פוטנציאליות או צמיחה
כל המגמות מצביעות על מסקנה אחת, נכסי סמים גרעיניים מבית ומחוץ עם כושר ייצור וטכנולוגיית ייצור מתקדמת צפויים להפוך ליעדי מיזוג ורכישה פוטנציאליים. בחזרה לבית, עם שבירת הקרח של פיתוח מוצרי תרופות גרעיניות חדשות, התרופה הגרעינית המסורתית התומכת במובילים תפרוץ בחיוניות נמרצת.
מהמגמה העולמית של גרעיני חדש, Ac-225 ו-Pb-212 עוקבים כעת אחרי Lu-177 אחרי כיוון המחקר והפיתוח הפופולרי, אבל גם בעשר השנים האחרונות, התרופות המבטיחות ביותר לשלב המסחור של התחום, ההסתברות למיזוגים ורכישות גבוהה מאוד.
(תכונות ריקבון של נוקלידים רפואיים פולטי אלפא)
ActiniumPharmaceuticals, ביוטכנולוגיה הידועה בתכונת הטכנולוגית Ac-225 שלה, היא גם מובילה עולמית בתחום צימודי קרינת נוגדנים (ARC). למרות שכבר הוגשה בקשה לשיווק עבור צינור הליבה שלה, Iomab-B, האינדיקציות הנבחרות שלה הן בעיקר גידולים המטולוגיים (AML), מה שמגביל במידת מה את דמיונה בשוק העתידי.
יתרה מכך, Actinium מחזיקה בשיטת ייצור הציקלוטרון של Ac-225 ובשיטת הפקת Ac-225 בטוהר גבוה, שעשויה להיות זולה יותר ושיטת תשואה גבוהה יותר בקנה מידה מסחרי; החברה גם פרסמה את הטכנולוגיה הרלוונטית המוגנת בפטנט לקשיים של שיטת ייצור זו (טיהור והחלמה של זיהומים אחרים).
PerspectiveTherapeutics היא גם חברת תרופות גרעיניות המוקדשת לגילוי ופיתוח תרופות אלפא חלקיקי אלפא, עם הטכנולוגיה המוצגת שלה המתמקדת בשדה Pb-212.
נכון לעכשיו, צינור הליבה של החברה למרפאה הוא VMT- -NET (מיקוד ל-SSTR2), VMT01 (מיקוד ל-MC1R), PSV359 (מיקוד ל-FAP-a), בהתאמה, לטיפול בגידולים נוירואנדוקריניים, מלנומה ופאן- מיני גידולים, ומספר נתונים קליניים יפורסמו ברבעון השלישי של 2024.
בצד הייצור, החברה חתמה על חוזה אספקת חומרי גלם ל10-שנה עם המרכז הלאומי לפיתוח איזוטופים בארה"ב ורכשה את אתר הייצור של Lantheus בניו ג'רזי, ותוך כדי שיתוף פעולה עם ה-CDMO, החברה מתכננת להמשיך ולהתרחב אספקת הקיבולת שלה.
במבט לאחור על סין, התרופות החדשות של RDC לא נכנסו לשלב המסחור, אבל במבט אל העתיד, מנהיגי התרופות הגרעיניות התומכות המסורתיות עדיין יתפוס יתרון עצום, המפעלים העיקריים כוללים את China Tongyue ו-Dongcheng Pharmaceuticals.
לסין עם דיוק ול-Dongcheng Pharmaceuticals במדינה יש פריסת תרופות גרעיניות משולבות, לא רק עם מוצרי התרופות הגרעיניות הרשומות ופלטפורמת המחקר והפיתוח, אלא גם עם בסיס ייצור הגרעינים ורשת פלטפורמת ההפצה.
בנוסף, Yuanda Pharmaceutical דרך שנים של הופעת פריסה, הכנסות מקטע תרופות גרעיניות ב-2023 של 220 מיליון דולר הונג-קונגי, קצב צמיחה של כמעט 300%, מסחור עתידי של מוצרים ומגוון כניסות של אספקת צינורות יזרזו את התפרצותו הַכנָסָה.
מסקנה: בועת הסמים הגרעיניים אמנם קיימת, אבל היא רחוקה מלהיות די והותר כדי להתפוצץ, ועם הפתרון של בעיית הסמים הטיפוליים -נוקלידים, ההסתברות היא שגם לידת סם הפצצה מאשר פלוביקטו היא משקל כבד.
ההזדמנות לאירועי מיזוגים ורכישות חייבת עדיין להיות שם.
