Moderna הודיעה לאחרונה כי חיסון ה-mRNA שלה, mRESVIA (mRNA-1345), אושר לשיווק על ידי ה-FDA למניעת זיהום RSV ומחלות נשימה חריפות במבוגרים מגיל 60 ומעלה, והוא ה-RSV הראשון בעולם חיסון מסוג mRNA.
לפני כן, 2 חיסוני RSV למבוגרים מעל גיל 60 אושרו ברחבי העולם, Arexvy של GSK ו- Abrysvo של Pfizer.
חיסוני mRNA נכנסים רשמית לזירת ה-RSV, ויוצרים מירוץ שלוש רגליים לתחתית - מי יהיה המנצח הגדול ביותר?
01
ערבוב חיסון RSV.
מי ייצא בראש?
נכון לעכשיו, ישנם ארבעה חיסוני RSV המאושרים ברחבי העולם, שלושה מהם מיועדים למבוגרים מגיל 60 ומעלה. היעילות של mRESVIA משתווה לטובה עם השניים הנותרים.
mRESVIA
המורכב מרצפי mRNA שהתמזגו לגליקופרוטאין טרום-F, F-glycoprotein נדרש לזיהום ועוזר לנגיף להיכנס לתא המארח. עבור מערכת המסירה, mRESVIA משתמשת בננו-חלקיקים שומנים (LNP), זהה לחיסון ה-COVID-19 של Moderna.
אישור ה-FDA של mRESVIA לשיווק התבסס בעיקר על נתוני שלב 3 קליניים, שהראו כי mRESVIA יעילה ב-83.7% נגד מחלת RSV בדרכי הנשימה התחתונות (LRTD). נתונים ארוכי טווח נוספים הוכיחו כי החיסון סיפק הגנה מתמשכת לאורך תקופת מעקב חציונית של 8.6 חודשים.
מבחינת בטיחות, לא היו תופעות לוואי חמורות, כאשר תופעות הלוואי העיקריות היו כאבים באתר ההזרקה, עייפות, כאבי ראש, כאבי שרירים וארתרלגיה.
ארקסווי
במאי 2023, ה-FDA אישר את Arexvy, חיסון ה-RSV הראשון בעולם, ונתונים קליניים הראו שנבדקים שקיבלו Arexvy הפחיתו באופן משמעותי את הסיכון ל-LRTD הקשור ל-RSV ב-82.6%.
אבריסו
ביוני 2023, חיסון Pfizer RSV Abrysvo אושר על ידי ה-FDA עם נתונים קליניים המראים כי נבדקים שקיבלו Abrysvo הפחיתו באופן משמעותי את הסיכון ל-LRTD הקשור ל-RSV ב-66.7%.
מבחינת אוכלוסיית היעד, mRESVIA מתחרה עם Arexvy ו- Abrysvo, שכולן מיועדות למבוגרים מגיל 60 ומעלה. mRESVIA, כ"מאחרת", צריכה לנצח את מתחרותיה מבחינת יעילות או מחיר, מה שיעזור יותר לחדירה לשוק.
מבחינת יעילות, mRESVIA, Arexvy ו-Abrysvo הפחיתו משמעותית את הסיכון ל-LRTD הקשור ל-RSV ב-83.7%, 82.6% ו-66.7%, בהתאמה. mRESVIA לא הייתה נחותה מ-Arexvy ו- Abrysvo מבחינת יעילות.
מבחינת תמחור, Arexvy ו-Abrysvo המאושרות כיום מתומחרות ב-198.396 דולר ו-219.72 דולר למנה, בהתאמה, כך שיש חשש ש-mRESVIA תתומחר סביב אותו מחיר, ואם התמחור גבוה מדי, זה לא יועיל עבור התרופה לחדור לשוק.
Moderna עומדת ללכת ראש בראש עם GSK ופייזר, כאשר Arexvy של GlaxoSmithKline הניבה עד כה 1.2 מיליארד פאונד במכירות, או כ-1.5 מיליארד דולר, בעוד ש-Abrysvo של פייזר לקחה כ-1.03 מיליארד דולר.
02
הילד החדש על בלוק החיסון.
נכנסים לתחומים רבים
לפי מודיעין פרמצבטי, ישנם כיום 158 חיסונים ותרופות הקשורות ל-mRNA בפיתוח ברחבי העולם, מתוכם 1 בשלב NDA, 15 בשלב קליני 3, 47 בשלב קליני 2, 54 בשלב קליני 1, 6 נמצאים בשלב קליני. בשלב IND, ו-35 נמצאים בשלב פרה-קליני.
מבחינת תחומים טיפוליים מדובר במחלות זיהומיות, מחלות בדרכי הנשימה, מחלות נדירות, אונקולוגיה, הפרעות מטבוליות, מחלות תורשתיות, מחלות מערכת העיכול, דלקות ודרמטולוגיה ועוד, שמחלות זיהומיות, מחלות בדרכי הנשימה ומחלות נדירות הן הנחקרות ביותר. אזורים.
טבלה 1 חיסונים ותרופות ל-NDA ושלב 3 קליני mRNA
מקור: PharmaSmart Data
אחת מנקודות השיא היא mRNA-4157, שפותחה במשותף על ידי Moderna ו-Merk Sharp & Dohme. mRNA-4157 הוא חיסון mRNA חדשני למלנומה ולגידולים מוצקים. mRNA-4157 יוצר תגובה ספציפית של תאי T שמזהה ותוקפת תא סרטני ספציפי, ובכך בסופו של דבר מונעת ומטפלת בגידול.
ב-ASCO 2023, Moderna ו-Merck Sharp & Dohme הכריזו על תוצאות ניסוי קליני על mRNA-4157 בקבוצת המונותרפיה פמברוליזומאב וקבוצת החיסון mRNA-4157 ושילוב פמברוליזומאב, שנמשך 18 חודשים, ואשר הראה כי הישרדות ללא הישנות הייתה 62.2% בקבוצת המונותרפיה ו-78.6% בקבוצת השילוב. . עבור הישרדות מרוחקת ללא גרורות, זה היה 76.8% בקבוצת המונותרפיה ו-91.8% בקבוצת השילוב. תוצאות הניסוי הראו שהשילוב של חיסון mRNA-4157 ופמברוליזומאב יכול לשפר משמעותית את ההישרדות ללא הישנות והישרדות ללא גרורות מרוחקות של חולים.
בהתבסס על תוצאות הניסוי הקליני הזה, החיסון mRNA-4157 זכה ל"סימן פורץ דרך" על ידי ה-FDA האמריקאי, ואם ישווק בהצלחה, הוא בהחלט יהווה פריצת דרך גדולה בתחום האונקולוגיה.
03
טכנולוגיה זוכת פרס נובל.
חיסוני mRNA עושים התזה
הזמן הופך את הגיבור, ומגיפת ה-COVID-19 המשתוללת היא שהפכה את חיסון ה-mRNA להצלחה, וזה טבעי שחיסון ה-mRNA יכול להפוך לחדש ביותר במעגל החיסונים, כי יש לו יתרון גדול במובן אחד או אחר.
בתחילת ההתפרצות של COVID-19, מדענים וחברות החלו במהירות לחקור כיצד למקד את הנגיף, וגילו שחיסוני mRNA יעילים במיוחד. מספר חברות פיתחו מאז בהצלחה חיסוני mRNA, כמו mRNA-1273 של Moderna, BioNTech ו-Fubitide של Pfizer, וחיסון ה-mRNA הראשון של Shiyao המיוצר המקומי, SYS6006, שלכולם היה תפקיד משמעותי במהלך ההתפרצות. קתרין קאוריקו ודרו וייסמן זכו בסופו של דבר בפרס הרפואה הפיזיולוגית לשנת 2023 על תרומתם לתחום חיסוני ה-mRNA.
מה בדיוק היתרונות של חיסוני mRNA?
(1) מחזור מו"פ קצר עבור חיסוני mRNA: בהשוואה לחיסונים מסורתיים, חיסוני mRNA צריכים להחליף רק את רצף האנטיגנים בפלטפורמת הטכנולוגיה הבוגרת, כך שמחזור המו"פ קצר יותר. מכיוון שניתן להתאים את הרצף במהירות, חיסון ה-mRNA יכול להגיב ביעילות למוטציות ויראליות, כגון מוטציות נגיף COVID-19 להאיץ בשלב המאוחר, אך ניתן להתאים במהירות את חיסון ה-mRNA לרצף המוטציות;
(2) מגוון רחב של רצפים הניתנים לבחירה: תיאורטית, ניתן לבחור כל רצף אנטיגני שיכול להיווצר לחלבון, כך שגם טווח היישום רחב יותר והפוטנציאל עצום יותר;
(3) יעילות גבוהה: חיסוני mRNA הם בעלי מאפיינים משלימים עצמיים ולכן הם מציגים אימונוגניות חזקה יותר ויעילות גבוהה יותר;
(4) ייצור מהיר: מחזור הייצור של חיסונים מסורתיים יכול להיות כחצי שנה, בעוד שניתן לייצר חיסוני mRNA תוך כ-40 יום בלבד.
חיסון ה-mRNA יצר דרך חדשה לייצור חיסונים. ניתן לייצר חיסוני mRNA מהר יותר מחיסונים מסורתיים והם גמישים יותר בתגובה למוטציות ויראליות, פשוט על ידי שינוי הרצף. לכן, הם יכולים להגיב טוב יותר ומהיר יותר להתקפות ויראליות.
כמובן, כטכנולוגיה מתפתחת, לחיסוני mRNA יש גם קשיי מחקר ופיתוח, המפתח הוא כיצד להעביר את ה-mRNA בצורה בטוחה ויעילה לגוף, כלומר, בחירת מערכת האספקה המתאימה היא המפתח, ננו-חלקיקי השומנים הנוכחיים הם מערכת מסירה נפוצה.
חיסון ה-mRNA צריך לעבור לפחות שלושה מכשולים עיקריים כדי לעבור לגוף, כלומר מחסום חוץ-תאי, בריחה אנדוזומלית וחסינות תוך-תאית, ורק לאחר מעבר מוצלח של שלושת המשוכות הללו, חיסון ה-mRNA יכול להפעיל את השפעתו בגוף.
(1) מחסום חוץ-תאי: המכשול הראשון הוא המחסום החוץ-תאי מכיוון שה-mRNA מתפרק בקלות על ידי אנזימים בסרום החוץ-תאי, כך שהדרך היחידה להגן עליו מפני השפלה היא לכלול את ה-mRNA.
(2) בריחה אנדוזומלית: כאשר מגיעים לתא המטרה, הנשא הנושא את ה-mRNA בדרך כלל נכנס לציטופלזמה בצורה של אנדוציטוזיס. לאחר הכניסה, ה-mRNA צריך "לברוח" מהשלפוחיות כדי להיות יעיל, ולכן בריחה אנדוזומלית היא חיונית עבור חיסוני mRNA.
(3) חיסון תוך תאי: חיסוני mRNA יכולים לשמש כתוספים עצמיים טובים על ידי הפעלת ציטוקינים שונים כדי לקדם תגובות תאיות או הומורליות לאחר חיסון mRNA. אבל חיסון תוך תאי יכול גם להגביל את התפקיד של mRNA, להיות מסוגל לפרק אותם לפני שהם מומרים לחלבונים שימושיים מבחינה טיפולית.
לאחר פתרון מוצלח של בעיית האספקה, יש להתמודד גם עם אתגרים כמו בטיחות, יעילות וייצור בקנה מידה.
למשל, מבחינת בטיחות, בשל מורכבות מרכיבי חיסוני ה-mRNA והקושי בתהליכי הניסוח והייצור, בעיות בכל אחד מהתחומים הללו עלולות להוביל לבעיות בבטיחות התרופה. בנוסף, יש לבחון את רעילות מערכת הלידה בה נעשה שימוש.
לבסוף, זהו הייצור המוגדל, כגון ערבוב של mRNA ושומנים הוא אחד הקשיים בייצור חיסוני mRNA, אשר אמור להבטיח כי ה-mRNA מוצלח מובלע. בנוסף לכך, מכיוון שחיסון mRNA הוא טכנולוגיה שהתפתחה בשנים האחרונות, יש חוסר יחסי בניסיון בייצור בקנה מידה. לבסוף, אספקת חומרי הגלם קשה, והאופטימיזציה של תהליך ה-scale-up מגבילה גם את ייצור חיסוני ה-mRNA.
כאשר הבעיות הנ"ל ייפתרו, מאמינים שחיסוני mRNA יפתחו סבב חדש של פריצות דרך.
04
הערות לסיום
בסך הכל, למרות שלחיסוני mRNA יש סיכויי יישום רחבים במחלות זיהומיות, גידולים ותחומים אחרים, למחקר ולפיתוח הנוכחי של חיסוני mRNA יש עדיין כמה בעיות שצריך לפתור. עם אופטימיזציה מתמשכת של טכנולוגיית האספקה, תהליך הניסוח וייצור הגדלה, חיסוני mRNA ישחקו תפקיד גדול יותר בבריאות האדם.
